一般药物要达到一定浓度，才能有效
达峰值——即药物在血液中到达最大的值，即又叫最大有效浓度
平均稳态血药浓度是指当血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内，血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时间τ所得的商。当血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内（t=0—τ），血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时间τ所得的商称为平均血药浓度，用css表示。
中枢神经系统血管炎 vasculitis(angiitis) of the CNS 福建医科大学附属厦门第一医院 马琪林 M.D S中枢神经血管炎的分类（1） 1.感染性：梅毒，细菌包括结核，真菌，病毒，钩端螺旋体 2.原发性血管炎：主要累CNS，结节性动脉炎，过敏性肉芽肿，颞浅动脉炎，Takayasu 综合征，Wegener肉芽肿，淋巴细胞性动脉炎，过敏性动脉炎
中枢神经血管炎的分类（2）
3.继发性血管炎：自身免疫性疾病，以及与感染,药物，肿瘤相关的过敏性血管炎。
4.不能分类的血管炎：血栓闭塞性脉管炎，Moya-Moya综合征，Sneddon综合征，Cogan 综合征，孤立的中枢神经系统血管炎
血管炎的病理生理改变
显微镜下改变：血管壁的炎性细胞浸润，血管壁坏死渗出和血栓形成，后期为纤维增生和动脉瘤形成。
损害的方式：炎症对周围组织的直接损害，动脉的狭窄，血栓形成，血管的破坏出血。累及到脑膜血管可有脑膜炎的病理变化。
CNS损害的部位：大脑（95%），桥脑和延髓（32%），小脑（18%），脊髓（16%）
血管炎的临床表现
临床症状有高度的可变性，起病形式从急性到慢性，病程进展性或波动性，症状和体征局限性或弥漫性。基本的症状为下列三联症：
1.头痛：复杂性头痛，60~70%，可以为首发症状?
2.局灶性CNS害:TIA,stroke,hemiparesis(55%),cranial palsy,epilepsy(21%),spinal cord(18%),ataxia.
3.弥漫性脑损害症状：意识障碍(21%)，智力障碍，认知改变(51%)
血管炎的辅助检查（1）
1.血液检查
微生物感染：相关的血清学
自身免疫性：除了特定的自身免疫性疾病，大多缺乏特异性和敏感性，仅10%ESR加快，抗中性粒细胞抗体(ANCA)的测定对诊断有帮助
血管炎的辅助检查（2）
2.CSF检查
微生物感染：涂片染色，培养，特异性抗原和抗体，常规生化自身免疫性：一般无特异性改变，可以有protein的轻度升高，以及lymphocyte反应或出现neutrophile,也可以出oligoclonal band，但无特异性（脑炎，脱髓鞘疾病）
血管炎的辅助检查（3）
3.影响学检查：
脑血管造影60%异常（血管多发性交替性狭窄和扩张），是主要的诊断手段。50%出现碘标记的白细胞在脑部聚集。 CT,MRI：广泛的皮质和白质损害，软脑膜可以增强，孤立性脑内血管炎可有占位效应
4.病理活检
感染性血管炎的临床
脑梗塞或出血可以为首发症状
可以缺乏也可以伴有脑膜脑炎的症状和体征
脑脊液和血液微生物的培养和血清学异常
常见微生物：TB，真菌（新型隐球菌和毛霉菌），梅毒，钩端螺旋体，链球菌,病毒(VZV,CMV,HV,RV,HTLV-1,SHV)
原发性血管炎的诊断标准 Nishikawa M,et al.J Neurosurg,1998,88:133
临床症状主要为头痛和多灶性神经系统损害，症状至少持续6个月以上或首发症状非常严重
血管造影发现多发的动脉节段性狭窄
除外系统性炎症或感染性疾病
软脑膜或脑实质活检证实为炎症，无微生物感染，动脉硬化和肿瘤的证据
无脉症（多发性大动脉炎，Takayasu disease, 主动脉弓综和征）
Concept: 累及主动脉（弓）及主要分支的慢性、进行性、非特
异性闭塞性炎症
aetiology: 可能是与链球菌，结核菌，病毒感染有关的自身免疫性疾病
pathology: 弥漫性纤维组织增生伴圆形细胞浸润，累及大动脉的全层，病理上类似于肉芽肿性血管炎。管腔狭窄，血栓形成，动脉瘤，狭窄后扩张
Classification:I型（头臂动脉型），II型（主和肾动脉），III型（混合型），IV（肺动脉型）
无脉症的诊断 ,Diagnosis:青年女性，两臂血压不等或间歇性跛行，脑供血不足要考虑
Differntiation:1) 闭塞性动脉粥样硬化， 2) 肾动脉纤维肌性发育不良，3)血栓闭塞性脉管炎( Buerger disease) ，4) 先天性主动脉缩窄
结节性多动脉炎 (polyarteritis nodosa，PAN)
concept: 多系统损害的坏死性血管炎, 多累及中小动脉，属于自身免疫性疾病，40~50%有CNS的表现
pathology: 影响中小动脉,不影响主动脉及主要分支,病损为节段性急性期为血管壁纤维蛋白样坏死伴炎性细胞浸润慢性期为血管壁纤维增生和血栓形成.中层损害较重，常形成小动脉瘤。国外有10--50%HbsAg(+)
皮疹(50%), 肾受累(70--80%),胃肠道(30--40%),外周神经(50--70%),主要以缺血性神经炎为主要病变，多发性神经炎多见，其中坐骨.胫.正中和尺神经最易受累，15%可有颅神经炎的表现（II,III,VII常见）；脑病(30%),弥漫性或局灶性脑损害，可类似脑血管意外，也可有SAH也可表现脊髓和肌肉的损害；心脏和肺很少受累(与Churg-Strauss综合征不同）
结节性多动脉炎 的诊断 （美国诊断标准，1990）
1.体重下降4kg
2.网状青斑
3.睾丸痛或压痛，非因感染，创伤或其他因素
4.弥漫性肌痛（不包括肩部，臀部），或肌无力，或小腿肌肉压痛
5.单神经病，多发性单神经病，或多发性神经病
6.舒张压大于90mmHg
7.BUN more than 40mg/dl, Cr over 1.5mg/dl,非因脱水或梗塞
8.HBsAg(+),or HbsAb(+)
9.Angiography: 内脏动脉多发性动脉瘤或闭塞病灶，除外动脉粥样硬化，纤维肌肉异常症，或其他非炎症因素
10. Autopsy: 血管壁粒细胞或单核细胞浸润
三项阳性可诊断
颞动脉炎（巨细胞颞动脉炎，giant cell temporalarteritis）
也称作颅外的肉芽肿性动脉炎，主要侵犯颞浅动脉和眼动脉，也可累及椎动脉和颈动脉。有遗传因素，与机体免疫异常有关。病理上，属于增生性肉芽肿反应，动脉各层均可受累，但中层和内膜最重。肌纤维坏死，纤维增生，细胞浸润，而巨细胞浸润是T-细胞介导的大血管炎的病理标志，病变为节段性分布。
临床三联症：头痛；颌关节运动异常；全身性症状
Autopsy: 50%为肉芽肿性巨细胞动脉炎，其余是淋巴和单核细胞浸润为主的全层动脉炎（70%可能为阴性，需双侧活检）
颞动脉炎的诊断
美国1990年诊断标准：
1. 50岁以后发病
2. 新近出现头痛
3. 颞动脉有压痛，搏动减弱（非动脉硬化性）
4. ERS达50mm/h或以上
5. Autopsy: 血管炎以单核细胞为主的浸润，或肉芽肿性炎症，且常有多核巨细胞
三项阳性可诊断
颅内肉芽肿性动脉炎(granulomatous angitis)
神经系统的肉芽肿性血管炎(GANS),也称孤立性血管炎，或原发性中枢神经系统血管炎（primary angiitis of the CNS),几乎绝对局限于CNS。这个综和征也可能是结节性脉管炎的征候群。腰穿初压高30% ，pleocytosis （ 65%）,increased protein （80%）,50% cerebral angiography and autopsy supporting the diagnosis.
Differentiation： 其他结节性脉管炎，结核，fungus, SLE, MS，embolic stroke, sarcoidosis（类肉瘤病）,Lyme disease, drug（吸毒），tumor, 淋巴瘤样肉芽肿。
局限于CNS 的结节性脉管炎
1.Cogan’s syndrome(寇甘):前庭或和听觉机能障碍，伴急性间质性角膜炎，发作性巩膜炎，巩膜外层炎. 可有CSF的异常
2.Eale’s syndrome（伊儿）:孤立的周围性的视网膜结节性脉管炎。
3.脊髓动脉炎：是一排除诊断
变态反应性肉芽肿 (allergic granulomatosis,AG，Churg-Strauss syndrome ,CSS)
病理变化是坏死性脉管炎，血管壁及血管外肉芽肿，嗜酸性粒细胞浸润，累及全身，特别是肺，心和皮肤。比PAN更少见
也称Churg-Strauss syndrome (CSS), 2/3有CNS的表现，如脑病，痫性发作和昏迷。几乎都有多处单神经炎，出血比PAN更常见。CSS有伴哮喘的肺部受累，有显著嗜酸性粒细胞增多和IgE升高
本病的三大特点：呼吸道过敏史；血嗜酸性粒细胞增多；全身性血管炎
变态反应性肉芽肿的诊断
美国1990年诊断标准：
1.哮喘史
2.血嗜酸性粒细胞大于10%（DBC）
3.单神经病，多发性单神经病，多发性神经病
4.游走性或一过性肺浸润（固定性不算）
5.鼻窦病
6.autopsy: 嗜酸性粒细胞浸润
四项阳性可诊断
韦格纳氏肉芽肿 (Wegener’s granulomatosis,WG)
小动脉，小静脉和毛细血管的肉芽肿性炎症和坏死
三联症：局灶节段性肾小球肾炎；呼吸道肉芽肿或鼻炎和鼻窦炎；坏死性结节性脉管炎。无前者为二联症。可有眼球突出，巩膜炎，皮疹，皮肤溃疡，关节炎，垂体病，颅底脑膜炎，颅神经病。血C-ANCA阳性(80%)是特征。
韦格纳氏肉芽肿 的诊断
美国1990年诊断标准：
1.鼻或口腔炎，痛或无痛性口腔溃疡，脓性或血性分泌物
2.胸片示结节，固定性浸润或空洞
3.显微镜血尿（大于5个RBC/HP），或RBC管型
4.autopsy: 肉芽肿炎症（动脉壁或周围，或血管外部位）
两项阳性可诊断
超敏性脉管炎(hypersensitivity angitis)
又称白细胞破碎性血管炎(leucocytoclastic vasculitis),主要侵犯微静脉和动脉及毛细血管。血管壁有中性粒细胞或淋巴细胞浸润，白细胞破碎及血管壁纤维蛋白样坏死。
包括皮下结节性，药物诱导性变应性结节性，感染后结节性，血清病性紫癜如Henoch-Schonlein, 低补体性结节性，冷球蛋白血症(cryglobulinemia),肿瘤性，结缔组织相关性和Zeek脉管炎
超敏性脉管炎的诊断
美国1990年诊断标准：
1. 16岁以后发病
2. 发病时在服药
3. 隆起性紫癜，压之不退色，无血小板减少
4. 斑丘疹
5. autopsy: 血管壁或外围有粒细胞浸润
三项阳性可诊断
SLE (systemic lupus erythematosis)
我国的诊断标准：
1.蝶形红斑或盘形红斑
2.光过敏
3.口腔溃疡
4.非畸型性关节炎或关节痛
5.浆膜炎（胸膜或心包炎）
6.肾炎（蛋白尿或管型尿或血尿）
7.神经系统症状（抽搐或精神症状）
8.血象异常（WBC<4×109/L或血小板<80×109/L或溶血性贫血）
9.狼疮细胞或抗ss-DNA抗体(+)
10. 抗Sm抗体(+)
11. ANA(+)
12. 狼疮带试验阳性（表皮和真皮间有免疫复合物沉积）
13. 补体(C3)降低
风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis,RA)
PNS：末梢性脱髓鞘性感觉神经病；不对称性感觉运动神经病；弥漫性结节性多肌炎（30%）；残废性肌萎缩；灶性缺血性肌
CNS：引起脑血管的多动脉炎，结节性脉管炎罕见；可有局灶性缺血和出血损害，风湿性颈部疾病可伴脊髓病（如寰椎脱位，导致脊髓和血管的压迫）
类风湿关节炎
CNS的损害比较少见，但是最新的研究认为类风湿关节炎是动脉中膜硬化的独立危险因素。可有脑脊膜的细胞浸润和脉管炎，可表现为头痛，精神症状，抽搐，颅神经麻痹。偏瘫少见
Behcet病
病因不明的血管炎。典型的表现为复发性口腔溃疡；阴部溃疡；眼色素膜炎组成的口-眼-生殖器三联症。因是全身性疾病，除神经系统外也可累及皮肤，粘膜，眼，胃肠，关节，心血管，泌尿系统。
Behcet syndrome ：具有三联症，又伴有导致这些疾病的基础疾病，如溃疡性结肠炎，Reitar syndrome, 强直性脊柱炎，Stevens-Johnson syndrome.
10~30%累及CNS，早期常为累及脑干为主的局灶性脑膜脑炎（缓解和复发交替，也可呈慢性进行性病程）；结节性脉管炎伴发脑梗和周围神经病变；皮质下痴呆和假脑瘤也有报道
Behcet病的鉴别
1.Reitar syndrome: 共同点，有三联症，可有胃肠，皮肤和关节的受累。区别点：1.Behcet 与HLA-B51相关，而不与HLA-B27相关；2.无家族聚集现象；3.Behcet的基本病理是血管炎，而脊柱关节病是附着端炎；4.Behcet并发骶髂关节炎的频率不高。Reiter syndrome 还有如下特点：1.诊断依据为尿道炎，关节炎和结膜炎三大特征；2.旋涡状龟头炎和溢脓性皮肤角化病是本病的特征；3.皮肤针刺试验阴性；4.不伴大血管血栓形成
2.Stevens-Johnson syndrome: 1.急起病，高热，多形性渗出性红斑（广泛大疱样红斑样皮疹）；2.广泛溃疡样口腔炎；3.肛门生殖器溃疡；4.结膜炎；5.可有肺炎和关节痛；6.好发于20岁以前及有服药史者；7.病损主要局限于皮肤和粘膜而不涉及内脏，关节和肉眼
干燥综和征 (Sjogren syndrome,SS)
侵犯外分泌腺为主的，以口眼干燥为常见表现的一种系统性结缔组织病，西方90%为女性，中年以后发病
原发性：多有其他系统的损害
继发性：与另一种肯定的结缔组织病共存，如类风湿关节炎，SLE，硬皮病（系统性硬化）和皮肌炎。
1992年SS国际诊断标准
1.口干持续3个月以上
2.眼干持续3 个月以上
3.Schivmer test (+), 滤纸浸湿长度（正常15mm/5min）角膜染色试验(+)
4.唇活检：灶性淋巴细胞浸润4mm2
5.唾液流量减低
6.SS-A and SS-B antibody(+)
符合四项可诊断，须排除淋巴瘤，结节病，HIV感染，移植物抗宿主病
CNS的损害可有stroke，TIA，seizure, motor disorder, leukopathy in brain and spinal cord similar to MS, meningitis(recurrent or chronic progressive), abnormal CSF.
原发性aPL综合征有关的血管炎 angiitis related to primary antiphospholipid antibody syndrome
aPL是一种IgM和IgA的异源性抗体家族，包括抗心磷脂抗体，狼疮抗凝物质，假阳性的VDRL
血管的病理：纤维肌肉发育不良，纤维素性血栓，内膜纤维组织或肌性内皮细胞增生所致的广泛闭塞
原发性aPL综合征：反复发生的动脉或静脉血栓形成，流产，血小板减少，狼疮抗凝血物质和抗心磷脂阳性
Sneddon综合征：深兰红色的网状青斑和曼状青斑损害，多发性脑卒中
显微镜性多发性血管炎 microscopic polyangiitis
主要累及微动脉（小于700um）和静脉，与结节性多动脉炎有重叠
快速进展的肾小球炎是主要的临床特征
CN损害以周围神经病多见
pANCA阳性(50~90%)
血管炎的鉴别诊断
1．显性遗传性脑血管病伴皮质下痴呆和白质脑病
CADASIL(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy)是一种新确定病因的卒中和血管性痴呆，为中年人发病的遗传性动脉病（19号染色体Notch3基因突变），本病并非少见，但大多数为达到诊断。
2．动脉硬化性脑梗死或Binswanger综合征
3．MS
4．CNS肿瘤
