【临床表现】
韦格纳肉芽肿临床表现多样，可累及多系统。典型的韦格纳肉芽肿有三联征：上呼吸道、肺和肾病变。
1． 一般症状
可以起病缓慢，持续一段时间，也可表现为快速进展性发病。病初症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改变和虚弱。其中发热最常见。发热有时是由鼻窦的细菌感染引起。
2． 上呼吸道症
大部分患者以上呼吸道病变为首发症状。通常表现是持续地流鼻涕，而且不断加重。流鼻涕可来源于鼻窦的分泌，并导致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜溃疡和结痂，鼻出血、唾液中带血丝，鼻窦炎可以是缓和的，严重的韦格纳肉芽肿鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻。（图2，3）咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失。而后者常是患者的第一主诉。部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑，及呼吸喘鸣。
3． 下呼吸道症状
肺部受累是WG基本特征之一，约50%的患者在起病时既有肺部表现，总计80%以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状，及肺内阴影。大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭。有约1/3的患者肺部影像学检查有肺内阴影，可缺乏临床症状。查体可有叩浊、呼吸音减低以及湿啰音等体征。因为支气管内膜受累以及疤痕形成，55%以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍，另有30% ~ 40%的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍。
4． 肾脏损害
大部分病例有肾脏病变，出现蛋白尿，红、白细胞及管型尿，严重者伴有高血压和肾病综合征，终可导致肾功能衰竭，是WG的重要死因之一。无肾脏受累者称为局限型韦格纳肉芽肿，应警惕部分患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展可逐渐发展至肾小球肾炎。
5． 眼受累
眼受累的最高比例可至50%以上，其中约15%的患者为首发症状。WG可累及眼的任何区域，可表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。
6． 皮肤粘膜
多数患者有皮肤粘膜损伤，表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点（斑）、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见。
7． 神经系统
很少有WG患者以神经系统病变为首发症状，但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。患者以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。
8. 关节病变
关节病变在WG中较为常见，发病时约30%的患者有关节病变，全部病程中可有约70%的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛，1/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎（可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼痛）。
9. 其他
韦格纳肉芽肿也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻以及出血；尸检时可发现脾脏受损（包括坏死、血管炎以及肉芽肿形成）。泌尿生殖系统系统（不包括肾脏），如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等受累较少见。
【诊断要点】
韦格纳肉芽肿的诊断时间平均为5 - 15个月。国外资料报道其中40%的诊断是在不到三个月的时间里得出的，10%可长达5 - 15年才被诊断。为了达到最有效的治疗，WG早期诊断至关重要。无症状患者可通过血清学检查ANCA以及鼻窦和肺脏的CT扫描有助于诊断。上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断的重要依据，病理显示肺及皮肤小血管和类纤维蛋白变性，血管壁有中性粒细胞浸润，局灶性坏死性血管炎，上、下呼吸道有坏死性肉芽肿形成，和肾病理为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎，免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白以及补体沉积。当诊断困难时，必要进可行胸腔镜或开胸活检以提供诊断的病理依据。目前韦格纳肉芽促的诊断标准采用1990年美国风湿病学院（ACR）分类标准（见表）：
1990年美国风湿病学院 (ACR)WG分类标准
1．鼻或口腔炎症 痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物
2．胸片异常 胸片示结节、固定浸润病灶或空洞
3．尿沉渣异常 镜下血尿（RBC>5/高倍视野）或出现红细胞管型
4．病理性肉芽肿性炎性改变 动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区有中性粒细胞浸润
符合2条或2条以上时可诊断为WG，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。WG在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查：不明原因的发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有粘膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔粘膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。
【鉴别诊断】
WG主要与以下几种疾病鉴别：
1． 显微镜下多血管炎 (MPA)：1993年以前将显微镜下多血管炎作为韦格纳肉芽肿的一个亚型，目前认为显微镜下多血管炎为一独立的系统性血管炎。是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管的小静脉。常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性是MPA的重要诊断依据，60-80%为髓过氧化物酶（MPO）-ANCA阳性，在荧光检测法示外周型（p-ANCA）阳性，胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，中晚期可出现肺间质纤维化。
2． Churg-Strauss综合征 (CSS)：有重度哮喘；肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿；周围血嗜酸性粒细胞增高。WG与CSS均可累及上呼吸道，但前者常有上呼吸道溃疡，胸片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成，而在CSS则不多见。韦格纳肉芽肿病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润，周围血嗜酸性粒细胞增高不明显，也无哮喘发作。
3． 淋巴瘤样肉芽肿病：是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞，病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。
4． 肺出血-肾炎综合征 (Goodpasture syndrome)：是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征，抗肾小球基底膜抗体阳性，由此引致的弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合症，以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现，但一般无其它血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病变，肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。
5． 复发性多软骨炎：复发性多软骨炎是以软骨受累为主要表现，临床表现也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄，但该病一般均有耳廓受累，而无鼻窦受累，实验检查ANCA阴性。抗Ⅱ型胶原阳性
【治疗】
治疗可分为3期，即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。循证医学 (EBM) 显示糖皮质激素加环磷酰胺 (CYC) 联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。目前认为未经治疗的韦格纳肉芽肿患者的预后很差，90%以上的患者在两年内死亡，死因通常是呼吸衰竭或／和肾功能衰竭。
1、糖皮质激素：活动期用泼尼松1.0 - 1.5 mg·kg-1·d-1。用4～6周，病情缓解后减量并以小剂量维持。对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭，可采用冲击疗法；甲基泼尼松龙1.0 g/d´ 3天，第4天改口服泼尼松1.0~1.5mg/kg/d，然后根据病情逐渐减量。
2、免疫抑制剂
（1） CYC: 通常给予每天口服CYC1.5 - 2 mg/kg，也可用CYC 200mg，隔日一次。对病情平稳的患者可用1 mg/kg维持。对严重病例给予CYC 1.0g冲剂治疗，每3 ~ 4周一次，同时给予每天口服CYC100mg。CYC是治疗本病的基本药物，可使用一年或数年，撤药后患者能长期缓解。用药期间注意观察不良反应，如骨髓抑制等。循证医学显示，CYC能显著地改善WG患者的生存期，但不能完全控制肾脏等器官损害的进展。
（2） 硫唑嘌呤：硫唑嘌呤（商品名依木兰）为嘌呤类似药，有抗炎和免疫抑制双重作用，有时可替代CYC。一般用量为1 ~ 4 mg.kg-1.d-1，总量不超过200 mg/d。，但需根据病情及个体差异而定，用药期间应监测不良反应。如CYC不能控制，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。
（3） 甲氨蝶呤 (MTX)：MTX一般用量为10 ~25mg，一周一次，口服、肌注或静注疗效相同，如CYC不能控制可合并使用之。
（4） 环孢霉素A(CsA)：作用机理为抑制IL-2合成，抑制T淋巴细胞。优点为无骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也较弱。常用剂量为3 ~ 5mg/kg/d。
（5） 霉酚酸酯：初始用量1.5g/d，分3次口服，维持3月，维持剂量1.0g/d，分2 ~ 3次口服，维持6 ~ 9月。
（6） 丙种球蛋白：静脉用丙种球蛋白（IVIG）通过Fc介导的免疫调节作用，通过Fab干扰抗原反应或参与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成，抑制T淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。大剂量丙球还具有广谱抗病毒、细菌及其他病抗体作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用，剂量为300 ~ 400mg/kg/d，连用5 ~ 7天。
3、其他治疗
（1） 复方新诺明片(trimethoprim/sulfamethoxazole，SMZ Co)：对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和CYC控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗感染治疗( 2 ~ 6片/日)，认为有良好疗效，能预防复发，延长生存时间。在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎，约6%的WG患者在免疫抑制治疗的过程出现卡氏肺囊虫肺炎，并可成为WG的死亡原因。
（2） 生物制剂：新近临床研究发现TNF-α受体阻滞剂(Infliximab，商品名Remicade和Etanercept，商品名Enbrel)与泼尼松和CYC联合治疗能增加疗效，减少后者的副作用；对泼尼松和CYC治疗无效的患者也可试用TNF-α受体阻滞剂，能收到理想的疗效，但最终疗效还需要更多的临床资料。
（3） 血浆置换：对活动期或危重病例，可用血浆置换治疗作为临时治疗。但需与激素及其他免疫抑制剂合用。
（4） 急性期患者如出现肾衰则需要透析，55% - 90%的患者能恢复足够的功能。
5. 对于声门下狭窄、支气管狭窄等患者可以考虑外科治疗。
【预后】
韦格纳肉芽肿通过用药尤其是糖皮质激素加CYC联合治疗和严密的随诊，能诱导和维持长期的缓解。近年来，韦格纳肉芽肿的早期诊断和及时治疗，提高了治疗效果。过去，未经治疗的韦格纳肉芽肿平均生存期是5个月，82%的患者一年内死亡，90%多的患者两年内死亡。目前大部分患者在正确治疗下能维持长期缓解。影响预后的主要因素是难以控制的感染和不可逆的肾脏损害，年龄57岁以上，血肌酐升高是预后不良因素。此外，ANCA的类型对治疗的反应和预后似乎无关，但有抗PR3抗体的患者若不治疗有可能病情更活动，进展更迅速。故早期诊断、早期治疗、力争在肾功能损害之前给予积极治疗，可明显改善预后。
提高网页的打开速度，一般地我们会选择使用CDN，利用“就近原则”让用户在最短的时间内获取到服务器资源，实际应用当中采用CDN的方式提高网站访问速度的效果也是最明显的。这也就是为什么国外的空间打开速度远不及国内的主机的访问速度的原因了。我们知道在用户访问网站时先得经过域名DNS解析这一过程，可能很多人对于DNS解析时间平常并没有太在意。性能稳定、响应时间快的DNS域名解析服务与不稳定、响应过慢的DNS的域名解析时间可能相差1秒，而对于网站存在过多的域名解析请求，这个时间积累起来就非常地多了。
一、域名DNS解析原理和过程
1、DNS是怎么来的?DNS 是域名系统 (Domain Name System) 的缩写。在Internet上域名与IP地址之间是一对一(或者多对一)的，域名虽然便于人们记忆，但机器之间只能互相认识IP地址，它们之间的转换工作称为域名解析，域名解析需要由专门的域名解析服务器来完成，DNS就是进行域名解析的服务器。
2、DNS解析的基本过程一：查找本地域名DNS缓存。当用户通过浏览器访问某域名时，浏览器首先会在自己的缓存中查找是否有该域名对应的IP地址，例如计算机系统Hosts文件域名对应IP、路由器缓存、ISP(互联网服务提供商)DNS缓存。
3、DNS解析的基本过程二：通过上面的DNS查询依然没有找到想你的域名对应的IP地址，那么就要进入根服务器进行查询。全球共有13台根逻辑域名服务器。这13台逻辑根域名服务器中名字分别为“A”至“M”，真实的根服务器在2014年1月25日的数据为386台，分布于全球各大洲。
4、在根域名服务器中虽然没有每个域名的具体信息，但储存了负责每个域(如COM、NET、ORG等)的解析的域名服务器的地址信息。根域名服务器会将其管辖范围内顶级域名(如.com)服务器IP告诉本地DNS服务器，这样你的域名查询请求会进入到相应的顶级域名服务器。
5、DNS解析的基本过程三：顶级域名服务器收到请求后查看区域文件记录，若无则将其管辖范围内主域名(不带任何前缀的域名，如freehao123.com)服务器的IP地址告诉本地DNS服务器。如果还是没有找到，则进入到下一级域名服务器进行查找。如此重复，直到找到正确的结果为止。
6、查找到正确的域名对应IP地址后，本地域名服务器把返回的结果保存到缓存，以备下一次使用，同时将该结果反馈给客户端，客户端通过这个IP地址与web服务器建立链接。于是你的浏览器就正常访问网站了。下图是对Google.com为例，解释用户在访问谷歌时DNS解析的全过程。(点击放大)
二、浏览器加载网页的基本过程
1、从浏览器地址栏的请求链接开始，浏览器通过DNS解析查到域名映射的IP地址，成功之后浏览器端向此IP地址取得连接，成功连接之后，浏览器端将请求头信息通过HTTP协议向此IP地址所在服务器发起请求，服务器接受到请求之后等待处理。
2、览器加载显示html的顺序是：从上到下，渲染的顺序也是从上到下，下载和渲染是同时进行的。如果遇到语义解释性的标签嵌入文件(JS脚本，CSS 下载过程会启用单独连接进行下载，并且在下载后进行解析，解析过程中，停止页面所有往下元素的下载。(点击放大)
3、什么原因会导致网页加载过慢?浏览器可以在下载CSS资源的同时，并行解析HTML文件，但是，一旦发现有脚本文件的引用，则必须等待脚本文件完成下载并且执行后才能继续解析。内容下载时间主要取决于用户带宽、服务器带宽、文件大小、文件数量等。
三、合理利用DNS TTL值 增加域名的缓存命中率
1、DNS 服务器采用递归或迭代来处理客户端查询时，它们将发现并获得大量有关 DNS 命名空间的重要信息。然后这些信息由服务器缓存。缓存为 DNS 解析流行名称的后续查询提供了加速性能的方法，同时大大减少了网络上与 DNS 相关的查询通信量。
2、TTL(Time-To-Live)即一条域名解析记录在DNS服务器上缓存时间。当信息缓存时，生存时间 (TTL) 值适用于所有缓存的 RR。只要缓存 RR 的 TTL 没有到期，DNS 服务器就可继续缓存并再次使用 RR 来应答与这些 RR 相匹配的客户端提出的查询。
3、适当地增大TTL值可以让DNS Server缓存该域名更长时间，增加缓存的命中率。TTL一般默认为一小时，可以根据实际情况设为一天甚至一周以上。当然，如果你域名的IP经常变化，则TTL不应过大，否则各地的DNS Server会暂时无法获得新的正确的IP地址。
四、合理使用DNS-prefetch让DNS预读取
1、从上面浏览器加载网页的过程可以看出，网页的请求是可以多任务同时进行的，对于网页有多个DNS请求的情况，可以让浏览器在后台先把要使用的DNS请求默默地完成，这样当用户在打开新的网页时，就可以节省DNS查询的时间了。
2、控制浏览器的DNS预读取就是DNS-prefetch标签了，DNS Prefetch应该尽量的放在网页的前面，格式类似是：
很多网站都使用使用百度广告联盟代码，使用这个就可以预读取DNS了。
3、默认情况下浏览器会有隐式的DNS Prefetch，即会对页面中和当前域名(正在浏览网页的域名)不在同一个域的域名进行预获取，并且缓存结果，我们可以通过下面的标签禁止隐式的DNS Prefetch：
4、需要注意的就是，DNS Prefetch只需要在用户在第一次打开网站时使用即可，没有必要每个页面都使用DNS Prefetch，否则就是重复DNS读取了，反而还无形中增加了DNS查询的次数，效果适得其反。
五、DNS域名解析拆分为多个域名增加并行下载量
1、一般来说网页的内容加载时会发生多个域名请求服务，如果你的网站JS、CSS、图片等非常多的话，建议将这些文件分别放在不同的域名上，这样浏览器在打开某一个页面时就可以同时向这些域名发送DNS解析请求了，能在一定程度上减少DNS时间。(点击放大)
2、网页的内容越多，分析的域名应该尽量多一些。例如html、htm，js、css，jpg、png、gif，php、asp都可以放在不同的域名上。在实际应用上，使用全站CDN或者是静态文件CDN就可以实现上述效果，并且结合css sprite一起来使用的。
3、css sprite的作用恰恰相反，它不是增加域名请求，而减少域名DNS请求，主要是用在图片上。它允许你将一个页面涉及到的所有零星图片都包含到一张大图中去，这样一来，当访问该页面时，载入的图片就不会像以前那样一幅一幅地慢慢显示出来了。
六、加快域名DNS解析速度方法小结
1、本文介绍的用DNS缓存、DNS预读取、拆分域名来减少域名DNS解析的时间的方法，对于一般的网站的加速效果可能并不明显，但是对于一些每天DNS请求达到上百万级以上的网站，DNS加速的效果就显而易见了。另外，如果发现自己的网站响应速度过慢，不妨好好检查一下网页的DNS用时。
2、除了从网站本身的DNS解析来加快访问速度外，我们平常在选择DNS服务时尽量使用那些稳定可靠的DNS服务，这样的DNS服务响应速度和缓存率都是非常不错的。假如自己的网站分拆了多个二级域名，不妨好好用用CNAME，设置好TTL时间，保证网站的第一次解析，可以直接从运营商的DNS缓存中拿到。
